登顶《Cell》！守正弘药提供技术辅助，解锁肿瘤-免疫互作关键通路：氨→Treg→免疫抑制

2026-01-05 09:24 守正弘药

作为癌症治疗领域的关键挑战，免疫治疗耐药极大限制了临床获益，破解肿瘤免疫逃逸机制已成为亟待解决的重要课题。

2025年12月24日，国际顶级期刊《Cell》发表重磅研究《Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity》，系统阐明“肿瘤产生的氨通过调控调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）代谢，进而抑制抗肿瘤免疫应答”的完整分子机制，为逆转免疫治疗耐药提供了全新视角与策略。

守正弘药作为技术支持方，为该研究提供体细胞基因编辑肿瘤模型，助力科研团队高效推进实验，为这一突破性成果的顺利产出筑牢了坚实的基础。

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doi: 10.1016/j.cell.2025.11.034.

研究核心亮点速览

肿瘤微环境特征

高氨区域富集调节性T细胞，抗癌T细胞匮乏

肿瘤通过谷氨酰胺酶（Glutaminase 1，GLS1）介导的谷氨酰胺分解和低尿素循环活性，导致局部氨大量积累；氨富集区域中Treg显著聚集，而CD8⁺效应T细胞等抗癌免疫细胞数量减少或功能耗竭。

Figure 1. 高谷氨酰胺分解与低尿素循环活性是肿瘤亚区Treg富集的关键代谢特征

Figure S1. 高谷氨酰胺分解与低尿素循环活性是肿瘤亚区Treg富集的关键代谢特征

氨的免疫调控作用

选择性激活Treg，抑制抗癌T细胞

氨对免疫细胞具有选择性作用——既不会诱导Treg凋亡，还能增强其增殖能力和抑制功能；同时会导致CD8⁺、CD4⁺效应T细胞增殖受阻、凋亡增加，无法发挥抗癌作用。

Figure 2. Tregs而非CD8⁺或CD4⁺ T细胞可抵抗氨诱导的细胞凋亡

Figure S2. Tregs而非CD8⁺或CD4⁺ T细胞可抵抗氨诱导的细胞凋亡

Treg适应氨的分子机制

双通路协同增强功能

Treg通过两条特异性通路适应氨环境并变强：

①氨通过类固醇受体辅激活因子3-信号转导与转录激活因子信号通路（Steroid Receptor Coactivator 3 - Signal Transducer and Activator of Transcription signaling，SRC3-STAT）上调精氨琥珀酸裂解酶（Arginino Succinate Lyase，ASL）蛋白，激活尿素循环将氨解毒；

②氨诱导叉头框蛋白P3（Forkhead Box Protein P3，FOXP3）调控精胺合成酶（Spermine Synthase，SMS）表达，促进精胺合成，精胺结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma，PPARγ）后增强线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），进一步强化Treg的抑制功能。

Figure 3. 氨暴露通过上调ASL表达诱导Tregs中尿素循环的激活

Figure 4. 氨通过FOXP3驱动的SMS表达促进Tregs的OXPHOS水平

Figure 5. 亚精胺通过PPARγ增强Treg OXPHOS水平及免疫抑制能力

Figure 6. 精胺直接结合PPARγ并调控Tregs中线粒体复合物的形成与OXPHOS水平

PD-1耐药破解与靶向氨的治疗潜力

多肿瘤适用且安全有效

程序性细胞死亡蛋白（Programmed Cell Deathprotein 1，PD-1）治疗导致肿瘤细胞死亡时，会通过谷氨酸脱氢酶1（Glutamate Dehydrogenase 1，GLUD1）介导的转脱氨基途径释放大量氨，激活Treg并加剧免疫抑制，最终导致治疗耐药；而抑制肿瘤产氨的关键酶（GLS1或GLUD1），可显著减少体内氨水平，削弱Treg的抑制作用，恢复抗癌免疫功能。其中GLUD1抑制剂与PD-1联用能显著逆转耐药，增强抗肿瘤效果，该策略对肝癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤均适用，且未显示明显系统毒性。