体细胞基因编辑肿瘤模型
SOMATIC GENOME EDITING-INDUCED TUMOR MODELS
肿瘤模型的构建是癌症机制研究和新药开发的关键环节。传统方法如基因敲除鼠、异种移植模型(CDX/PDX)存在周期长、成本高、与人体肿瘤微环境差异大等问题。针对这些痛点，守正弘药自主研发了"体细胞基因编辑肿瘤模型"技术（专利申请号:202311028166X），通过创新性优化质粒递送和基因组整合策略，大幅提升模型构建效率与成功率，为肿瘤研究提供更快速、更可靠的实验工具。
技术原理
众所周知，质粒很难在动物体内发生转染,一般需要电转或者通过病毒转染等方式。较新的肝癌造模方法之一是通过尾静脉快速注射大体积质粒溶液来提高转染效率。有文献报道在肺、甲状腺、肌肉、皮肤等组织或器官中直接注射质粒,也可以发生较低效率的转染。但由于转染效率太低，成功转染质粒的细胞很少，而且只能短时间表达基因,因此无法用于动物造模。动物自然发生肿瘤一般是少量细胞基因组发生基因突变,日积月累诱发癌变,最终大量扩增形成肿瘤。因此,守正弘药发明了一种直接注射包含癌基因/抑癌基因抑癌序列的质粒溶液,从而模拟动物自然发生肿瘤的模型构建方法(申请号:202311028166X) 。该方法一次性注射大量质粒，以弥补转染效率低的问题，保证有部分细胞能够转染成功。除了注射含目的基因的质粒外,同时还注射含转座酶基因的质粒。转座酶表达后将目的基因插入染色体，实现基因组发生基因突变。
优势分析
此模型可模拟动物体内由于遗传改变导致正常细胞向肿瘤细胞转化的过程，能动态地表征肿瘤发生发展的过程，在基因层面、肿瘤微环境、肿瘤发展及病理生理等方面与肿瘤发生发展真实情况更加贴近。并且该构建方式具备效率高、耗时短、成本低、成瘤率高、可大量制备等优点，可以为科研人员节省大量时间和经费。该模型为探究肿瘤发生发展机制、寻找和优化新的肿瘤治疗方法提供了有利工具。
成瘤快
最快2-3周成瘤，采用创新技术，大幅缩短试验周期
通量大
成瘤率大于95%，
远高于常规方法
远高于常规方法
现货多
无需繁育，现货供应充足，支持大批量实验需求
差异小
均一性较好，确保实验重复性和数据可比性，提升效率
原位瘤
器官原位自发成瘤，癌基因转染器官内正常细胞后，诱发组织发生癌变
造模方法
将癌基因序列/抑癌基因抑制序列构建到含有转座酶识别位点的表达质粒上得到目的基因质粒；
将构建的目的基因质粒以单个或多个组合与转座酶质粒按一定比例混合在特定溶液中；
将混合好的质粒组合溶液通过原位注射到动物待造模器官/组织内；
数周后可在造模器官或组织内注射部位形成原位原发肿瘤
肿瘤模型构建及检测服务
大量研究表明存在一种专门制作肝癌的基因编辑肿瘤模型，通过尾静脉快速注射大体积的质粒溶液诱导肝癌发生。这是因为由于注射体积过大、速度过快，超出了心脏能承受的输血量，使得肝门静脉压力增大。过大的血压加上肝脏松软的结构，使得溶液快速流入肝脏（下图左）。质粒通过囊泡内吞或者细胞膜孔进入细胞质，然后通过核孔进入细胞核。质粒溶液中包含一个有编码转座酶的质粒和另外一个或两个携带癌基因/抑癌基因干扰序列转座子的质粒，转座酶表达后将癌基因/抑癌基因干扰序列插入到染色体上实现长期表达，最终诱发肝癌发生。
大量研究表明存在一种专门制作肝癌的基因编辑肿瘤模型，通过尾静脉快速注射大体积的质粒溶液诱导肝癌发生。这是因为由于注射体积过大、速度过快，超出了心脏能承受的输血量，使得肝门静脉压力增大。过大的血压加上肝脏松软的结构，使得溶液快速流入肝脏（下图左）。质粒通过囊泡内吞或者细胞膜孔进入细胞质，然后通过核孔进入细胞核。质粒溶液中包含一个有编码转座酶的质粒和另外一个或两个携带癌基因/抑癌基因干扰序列转座子的质粒，转座酶表达后将癌基因/抑癌基因干扰序列插入到染色体上实现长期表达，最终诱发肝癌发生。
转座子（transposon，Tn）又称为“跳跃基因”，是指一类可以在基因组中不同位置移动的DNA序列。睡美人（Sleeping Beauty，SB）转座子系统由SB转座酶（催化移位）和转座子（可在基因组移位）组成。可将特定的DNA序列插入脊椎动物的基因组中。DNA转座子以剪切/粘贴的方式，将一条DNA片段转移到另一条DNA片段上。SB转座子由一组镜像的反向重复序列组成，位于质粒骨架中目的基因的两侧。一个单独的质粒含有转座酶基因，用于表达转座酶。SB转座酶表达并结合反向重复序列；然后发生切割DNA的内切酶反应，使DNA中产生双链断裂，并允许转座子整合到目的细胞基因组中。
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